Abuso degli oppioidi di sintesi: finisce male la sperimentazione diretta sull’uomo

di Carlo Manfredi, Delegato FNOMCeO per Research4Life

La prescrizione di oppioidi negli ultimi 20 anni è aumentata sia nel dolore neoplastico che in quello acuto e cronico non oncologico.

Gli oppioidi di sintesi, denominati pain killer (PK), sono diventati negli Stati Uniti i farmaci di prima scelta qualunque sia l’intensità o la natura del dolore e la terza classe di farmaci più prescritti, subito dopo gli antidepressivi e le statine e prima degli antidiabetici orali.

A partire dal 2010 sono stati segnalati un numero progressivamente crescente di casi di abuso o di uso improprio di PK ottenuti attraverso prescrizioni mediche per la terapia del dolore non oncologico.1,2 Da notare che oltre l’80% delle prescrizioni di PK avviene ad opera di medici di base e di internisti.

Il fenomeno è stato favorito, fra l’altro, dalla liberalizzazione delle norme riguardanti la prescrizione e dalle aggressive campagne promozionali dei produttori dei PK che si basavano, all’inizio, su informazioni parziali o false riguardanti gli effetti avversi e sul presunto miglioramento della qualità della vita nel dolore cronico benigno.

Il consumo medio pro capite di PK, calcolato in mg equivalenti di morfina, è passato da 96 mg nel 1997 a 710 mg nel 2010, circa 7 volte di più. Il 60% delle prescrizioni di PK riguarda il dolore cronico non oncologico (lombare, cervicale e cefalea). I pazienti che ricevono PK per queste indicazioni presentano abuso e addiction rispettivamente nel 20% e nel 3-5% dei casi. Oltre il 4% della popolazione (più di 10 milioni di americani) è interessato dal fenomeno del misuse.2,3

Per drug misuse o misuso si intende l’impiego di un farmaco in modo diverso dal motivo per il quale è stato prescritto in riferimento alla dose, frequenza e modalità di assunzione rispetto alla forma farmaceutica e a quanto indicato. Il contenuto di una capsula o di un cerotto può essere inalato o iniettato endovena, ad esempio, anziché essere deglutito o applicato sulla cute. Anche l’assunzione di un medicinale da prescrizione per scopi non medici, ad esempio per finalità ricreative rientra nel concetto di misuso.

 (tabella 1)

Tabella 1 Aumento prescrizioni mediche e del misuso di PK negli USA dal 2004 al 20113

OPPIOIDE Incremento a scopo medico (2004-2011) Incremento del misuse (2004-2011)
Idromorfone 140% 438%
Ossicodone 117% 263%
Idrocodone 73% 107%
Morfina 64% 146%
Metadone 37% 82%
Fentanyl Transdermico 35% 104%

 

Fra il 1999 e il 2010, il numero di ricoveri da effetti avversi da PK è aumentato di 6 volte principalmente a causa di abuso e dipendenza, problemi cardiovascolari, cadute o incidenti stradali.

Si stima che i casi mortali da overdose di PK siano 15.000 ogni anno, più del doppio di quelli da eroina e da cocaina sommati insieme, e che questa sia diventata la principale causa di morte accidentale negli USA nel 2015. Sono aumentati anche di 4 volte i casi di  sindrome da astinenza da oppioidi nei neonati.4

Nel 2010 l’età media di prima assunzione a fini ricreativi di ossicodone, il PK più impiegato negli USA, è stata di 22,9 anni. L’uso non medico dei farmaci da prescrizione è particolarmente ricorrente nei giovani che li considerano sicuri rispetto alle sostanze illegali in quanto medicinali e quindi senza rischi. Fra il 2007 e il 2011 c’è stato un numero di richieste per disintossicazione dall’uso di PK più che doppio rispetto a quello registrato per la dipendenza da eroina. Il 75% degli eroinomani aveva provato, come prima sostanza, i PK che sono attualmente la principale droga di ingresso (gateway drug). Questa performance degli oppioidi di sintesi non sorprende dato che moltiplicano di 40 volte la possibilità di diventare dipendenti da eroina. Molto di più di quanto attribuibile ad altre sostanze come alcol, marijuana e cocaina. (tabella 2)

tabella 2

Possibilità di diventare dipendenti da eroina a seconda della sostanza usata in precedenza

Sostanza Alcol Marijuana Cocaina Pain Killer
Fattore di moltiplicazione per la possibilità di addiction da eroina: X2 X3 X15 X40

 

Inoltre si è diffuso il fenomeno della diversione o diversion drug abuse che consiste nel reperimento del medicinale attraverso vie illecite o illegali, utilizzando una prescrizione destinata ad altri, rubando il medicinale o comprandolo attraverso canali non ufficiali.

La tragedia americana di misuso e di overdose denominata “pain-killer epidemic” è un caso drammatico di prescrizione di una classe di farmaci in modo sconsiderato. Il presidente Trump ha fatto un appello alla nazione, come già il suo predecessore Obama, per mettere in guardia i cittadini contro questo pericolo.

L’epidemia da PK non è un fenomeno limitato agli USA, ma ha coinvolto anche altre nazioni e le prime avvisaglie cominciano a manifestarsi anche in Europa.5

Al momento in Italia non c’è un corrispettivo della “pain-killer epidemic” registrata negli USA. Ma, visto il trend delle prescrizioni di oppioidi, è importante evitare che i pazienti sviluppino tolleranza ai PK o che ne abusino per non ripetere il disastro americano.5

Fattori predittivi per lo sviluppo dell’addiction da PK sono rappresentati dall’anamnesi personale o familiare di disturbo da uso di sostanze, dalla dipendenza da alcol o da tabacco, dal precedente abuso di farmaci da prescrizione, da una comorbilità psichiatrica e, nel caso delle giovani donne, dall’essere state vittima di abusi sessuali.

Per quanto riguarda l’efficacia a lungo termine degli oppioidi nel dolore non oncologico, lo studio clinico controllato e randomizzato SPACE ha messo a confronto gli oppioidi e i farmaci non oppioidi nel dolore cronico della colonna lombare, nell’osteoartrite dell’anca e del ginocchio su 240 pazienti seguiti per 12 mesi. Il trattamento con oppioidi non è stato più efficace nel migliorare la funzionalità dovuta al dolore rispetto ai farmaci di confronto. Questo risultato non permette di adottare gli oppioidi (morfina a rilascio immediato, ossicodone o idrossicodone/paracetamolo) come farmaci di prima scelta rispetto a paracetamolo e antinfiammatori non steroidei per il trattamento del dolore da moderato a grave nell’artrosi del ginocchio e dell’anca e nel mal di schiena.6

In numerose revisioni sistematiche gli oppioidi si sono dimostrati più efficaci del placebo nel diminuire il dolore a riposo senza però migliorare la funzionalità del paziente. Inoltre, il 50% dei pazienti presenta effetti indesiderati (confusione, stipsi, stordimento, nausea, rush e xerostomia) che inducono, nel 25% dei casi, a sospendere il trattamento.1

Dunque non ci sono solide evidenze a favore dell’efficacia dei PK nel dolore cronico non oncologico e, dato l’elevato potenziale d’abuso di questi farmaci, è necessario selezionare bene i casi nei quali impiegarli e seguirli accuratamente per evitare lo sviluppo di uso scorretto e di dipendenza.

Ci si potrebbe chiedere perché c’è stato bisogno della pain-killer epidemic per concludere che si tratta di farmaci molto pericolosi che provocano facilmente dipendenza e overdose.

La sperimentazione animale aveva già dimostrato che il ratto addestrato a premere una leva collegata ad una pompa che inietta sostanze d’abuso (oppioidi, nicotina, cocaina, eroina, alcol e amfetamine) passa tutto il suo tempo ad auto-stimolarsi e trascura di azionare la leva che gli permette di ottenere cibo e acqua, fino a lasciarsi morire di fame, in estasi.7

Nel caso dei “ratti aggiogati”, invece, il comportamento è diverso. Si tratta di un elegante esperimento nel quale due ratti sono aggiogati in ambienti separati, entrambi con un catetere endovenoso che veicola una sostanza psicoattiva. Solo uno dei due ratti ha la disponibilità della leva che gli permette di autosomministrarsi gli oppioidi attivamente, mentre il ratto aggiogato li riceve contemporaneamente e in modo passivo quando il primo si attiva.8

L’animale che dispone della leva, potendo decidere quando e con quale frequenza ottenere la sostanza, tende a sviluppare un consumo compulsivo e a diventare dipendente.

L’animale aggiogato invece va incontro agli altri effetti derivanti dall’uso cronico di oppiacei caratterizzati da tolleranza e da dipendenza fisica (sino a manifestare sintomi di astinenza), ma non mostra comportamenti compulsivi.

Talora gli animali “aggiogati” mostrano comportamenti avversativi verso la sostanza ricevuta passivamente nei confronti della quale molto difficilmente svilupperanno dipendenza.8

Nel ratto aggiogato accade quanto già noto in terapia antalgica con morfina nel paziente oncologico nel quale si sviluppano tolleranza e dipendenza fisica, ma non addiction.

Nella prescrizione di oppiacei in indicazioni mediche nell’uomo, è il medico che modula la posologia e che evita lo sviluppo di tolleranza.

Ma, se il paziente si libera del “giogo” imposto dal programma di cura e si mette nelle condizioni di decidere autonomamente posologia e frequenza delle assunzioni dell’oppioide, si espone ad un elevato rischio di sviluppare dipendenza. E’ come se, nell’esperimento dei ratti aggiogati, l’animale inondato di oppiacei passivamente si affrancasse dalla sua condizione e potesse scegliere autonomamente.

Favorendo l’impiego incondizionato dei PK nel dolore non oncologico è come se lo sperimentatore che ha progettato l’esperimento dei ratti aggiogati avesse, per pura dabbenaggine, predisposto una leva per gli oppiacei anche nella gabbia del ratto aggiogato o se si fosse dimenticato di costruire la parete divisoria fra le due gabbie.

Il potenziale d’abuso degli oppioidi di sintesi è così alto che, se la terapia del dolore è liberamente gestita dai malati stessi o se viene prescritta a soggetti a rischio, le probabilità di consumo compulsivo e di dipendenza diventano elevate, come ampiamente dimostrato dalla pain-killer epidemic.

In conclusione, qualunque sia l’indicazione terapeutica da testare, per evitare nuove epidemie, è più conveniente passare attraverso la sperimentazione animale prima di procedere all’impiego sull’uomo anche, e soprattutto, nel caso di sostanze a rischio d’abuso.

 

Bibliografia

  • Volkow ND, Beneviste H, McLellan AT. Use and misuse of Opioids in chronic pain. Ann Rev Med. 2018;69:451–65
  • Skolnick P The opioid epidemic: crisis and solutions. Ann Rev Med. 2018;58:141–59
  • Saha TD, Kerridge BT, Goldstein RB, et al. Nonmedical prescription opioid use and DSM-5 nonmedical prescription opioid use disorder in the United States. Clin. Psychiatry 2016;77:772–80
  • Rudd RA, Seth P, David F, Scholl L. Increases in Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths — United States, 2010–2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016;65:1445–52.
  • Franceschini A Misuso di oppioidi da prescrizione negli USA e in Europa. In Lugoboni F, Zamboni L In Sostanza-Manuale sulle Dipendenze Patologiche Clad-Onlus, 2018, Verona. Pagine 279-287
  • Krebs EE, Gravely A, Nugent S et al. Effect of Opioid vs Nonopioid Medications on Pain-Related Function in Patients With Chronic Back Pain or Hip or Knee Osteoarthritis PainThe SPACE Randomized Clinical Trial JAMA. 2018;319:872-882.
  • Camí J, Farré, M Drug Addiction N Engl J Med 2003;349:975-86
  • Canali S La dipendenza come malattia cronica del cervello? 2015 scienzainrete.it/contenuto/articolo/stefano-canali/dipendenza-come-malattia-cronica-del-cervello/settembre-2015
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