Uno studio condotto su topi transgenici che replicano alcune caratteristiche della sclerosi laterale amiotrofica ha individuato un possibile bersaglio terapeutico negli oligodendrociti, le cellule che sostengono i neuroni. Il trattamento sperimentale ha rallentato la progressione della malattia nelle femmine, ma non nei maschi, evidenziando importanti differenze biologiche
Sono ancora molte le patologie per le quali non abbiamo una cura risolutiva. E, nonostante gli avanzamenti della ricerca, per alcune non abbiamo nemmeno molte terapie mirate, che consentano di gestire la malattia in modo efficace. Tra queste vi è la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una condizione neurodegenerativa che determina un progressivo deterioramento dei motoneuroni, le cellule nervose che consentono i movimenti volontari. La ricerca per un trattamento efficace è quindi particolarmente preziosa: un recente studio, guidato dall’Università di Milano condotto con il sostegno di Fondazione AriSLA, ha permesso di capire meglio alcuni meccanismi patologici e, in questo modo, anche di individuare un possibile target terapeutico.
Ed è un importante esempio dell’importanza della ricerca preclinica, che in questo caso si è basata sui topi.
Il ruolo degli oligodendrociti nella SLA
Anche se gli effetti della SLA sui motoneuroni sono ormai ben noti, negli ultimi anni la ricerca ha iniziato a mettere in luce come la patologia coinvolga anche le cellule che li circondano e li sostengono, con meccanismi che possono contribuire all’evoluzione della patologia stessa. In questo meccanismo patogenetico, gli oligodendrociti, specializzati nella produzione e nel mantenimento della mielina (il rivestimento delle fibre nervose) sembrano avere un ruolo chiave, ma ancora ben poco caratterizzato.
Nel nuovo studio, il gruppo di ricerca si è concentrato su una proteina chiamata GPR17, un recettore che contribuisce a regolare la maturazione degli oligodendrociti. In condizioni fisiologiche, GPR17 è espresso durante alcune fasi dello sviluppo (in particolare quelle intermedie) degli oligodendrociti e poi diminuisce; nella SLA, invece, può rimanere eccessivamente presente, contribuendo a mantenere le cellule in uno stato immaturo. Questo fenomeno era già stato osservato in modelli di topo della patologia e, come spiega in un comunicato Marta Fumagalli, professoressa associata dell’Università di Milano che ha coordinato lo studio, «In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con SLA. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto ad uno specifico modello sperimentale».
La sperimentazione di un possibile trattamento
A questo punto, l’idea è diventata anche verificare se intervenire farmacologicamente su questo recettore possa favorire la maturazione degli oligodendrociti, preservare la mielina e, indirettamente, proteggere i motoneuroni. Per farlo, il gruppo di ricerca ha lavorato su un modello di topo transgenico detto SOD1-G93A, uno dei più utilizzati nella ricerca sulla SLA, che esprime una forma mutata del gene umano SOD1, associato ad alcune forme familiari di SLA, e riproduce importanti caratteristiche della malattia. È importante precisare che solo una minoranza dei casi di SLA è associato a una precisa e riconoscibile causa genetica; tuttavia, questo modello di topo transgenico è particolarmente utile perché la progressione della malattia è relativamente prevedibile: i primi sintomi evidenti compaiono generalmente intorno alle 12–13 settimane di vita e la fase avanzata viene raggiunta intorno alle 16–18 settimane. Consente, di conseguenza, di studiare l’effetto di un trattamento in momenti precisi della progressione della malattia.
Più in generale, modelli animali hanno, in questo contesto, un ruolo chiave. Non solo permettono di verificare se eventuali cambiamenti osservati a livello cellulare si traducano in benefici concreti, come il mantenimento della forza muscolare, una migliore capacità di movimento e una maggiore sopravvivenza, ma consentono anche di studiare le differenze tra maschi e femmine. E questo, nella SLA (come in altri contesti) è tutt’altro che secondario, come hanno dimostrato anche i risultati del nuovo studio.
Come primo step, il gruppo di ricerca ha isolato dai topi di sette giorni le cellule precursori degli oligodendrociti e le ha trattate con una molecola chiamata Asinex 1. Questo ha permesso di osservare come il trattamento ne favorisse la maturazione e aumentato il rilascio di BDNF, una proteina coinvolta nel sostegno delle cellule nervose. In seguito, ha quindi somministrato ai topi un composto della stessa classe di Asinex 1, il galinex, sviluppato per raggiungere in modo più efficace il sistema nervoso centrale. Un aspetto rilevante: galinex è stato somministrato a partire dal 90° giorno di vita dei topi, quando gli animali presentavano già i primi sintomi della SLA.
Risultati promettenti, ma solo nelle femmine
Durante la sperimentazione sono stati monitorati il peso, l’alimentazione, la sopravvivenza e diversi aspetti della funzione motoria. Nelle femmine trattate con galinex, la malattia ha mostrato una progressione più lenta rispetto ai controlli e le analisi del midollo spinale hanno evidenziato un maggior numero di oligodendrociti maturi, una migliore conservazione della mielina e una maggiore conservazione di motoneuroni. Risultati quindi coerenti con l’ipotesi che favorire la maturazione degli oligodendrociti possa aiutare a preservare il funzionamento del sistema nervoso. Ma, è questo è un aspetto da sottolineare, tali risultati riguardano le femmine: nei maschi non è stato osservato un miglioramento della sopravvivenza e alcune prestazioni motorie sono addirittura peggiorate. Le spiegazioni possibili sono diverse (magari legate a differenze ormonali, biologiche o nella velocità di progressione della malattia), ma per ora rimangono ipotesi.
Come commenta in un comunicato Tiziana Bonifacino, professoressa associata dell’Università di Genova e tra le autrici dello studio, «La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro. Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella SLA potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo. Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi».
Come anticipato, questi sono risultati preclinici: i topi SOD1-G93A riproducono aspetti importanti della SLA, ma non tutta la complessità della malattia umana; né d’altronde per ora è stata valutata la sicurezza a lungo termine del trattamento con galinex, e serviranno anche ulteriori conferme sul suo meccanismo fisiologico. Come precisa Stefano Raffaele, ricercatore dell’Università di Milano e primo autore dello studio, «Saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine».
Con questo lavoro, però, è stato possibile tre livelli di evidenza: l’alterazione di GPR17 nei tessuti umani con SLA, la possibilità di intervenire su questo recettore nelle cellule isolate e la comparsa di benefici funzionali negli animali trattati. Aprendo quindi la strada alla possibilità di una nuova linea di ricerca per una malattia che ne ha profondamente bisogno.