Un recente studio mostra che nei topi la carenza di litio accelera alterazioni tipiche dell’Alzheimer, mentre la sua supplementazione appare protettiva. Un risultato promettente che conferma il valore dei modelli animali nella ricerca, ma che va saputo leggere con la consapevolezza che il passaggio agli esseri umani richiede verifiche rigorose e non garantisce gli stessi esiti. E che rappresenta quindi un modo per ricordarci come procede la ricerca biomedica
Il metallo più leggero della tavola periodica, il litio, potrebbe avere un peso finora insospettato nella malattia di Alzheimer – tanto nella sua patogenesi, quanto nella terapia. Lo suggerisce uno studio pubblicato su Nature e portato avanti dalla collaborazione tra il dipartimento di genetica della Harvard Medical School, la divisione di genetica e genomica dell’ospedale pediatrico di Boston e il dipartimento per lo studio della patologia di Alzheimer della Rush University di Chicago.
Dai dati sui pazienti ai modelli animali, passando per l’analisi delle placche di beta-amiloide, lo studio disegna un quadro in cui lo ione litio, o meglio la sua carenza, ha un ruolo di primo piano nelle prime fasi della malattia, ed è forse un alleato inatteso per una terapia neuroprotettiva. Risultati incoraggianti, ma che vanno saputi leggere con la consapevolezza di quanto lungo e complesso possa essere il percorso dagli studi preclinici condotti sugli animali (in questo caso i topi) fino a quelli clinici sugli umani.
Ci ha aiutati a farlo Paolo Bigini, capo laboratorio di Nanobiologia e Nanotossicologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
Partiamo dall’Alzheimer
La malattia di Alzheimer è la più comune forma di demenza e una delle principali cause di mortalità e disabilità a livello globale. Le cause precise non sono del tutto note e chiamano in causa fattori sia genetici sia ambientali; sappiamo, comunque, che l’età rappresenta uno dei principali fattori di rischio per questa patologia. È anche per questa ragione che, con l’invecchiamento della popolazione, le stime indicano un aumento dei casi, con una prevalenza che secondo alcuni dati potrebbe raddoppiare ogni vent’anni.
Tra le caratteristiche biomolecolari più note di questa malattia vi è la formazione delle placche di beta-amiloide che si depositano tra i neuroni del cervello, per le quali sembrano avere effetti tossici che ne determinano la degenerazione. Ma la formazione delle placche non è il primo passaggio dello sviluppo dell’Alzheimer: in effetti, come si sviluppino le prime fasi della malattia è ancora molto poco noto. Vari studi hanno indagato il ruolo di fattori ambientali come la dieta, l’esercizio fisico, l’inquinamento atmosferico; diversi si sono concentrati anche sugli effetti tossici di metalli come il ferro, lo zinco o il rame, che potrebbero promuovere l’aggregazione della beta-amiloide portando alla formazione delle placche e contribuire ad altri meccanismi patogenici della malattia. Ma – ed è da questa considerazione che parte il nuovo studio – alcuni metalli hanno anche un ruolo essenziale per il funzionamento cerebrale, eppure sappiamo ancora ben poco di come, e se, risultino alterati nell’Alzheimer.
Una correlazione circolare dalla clinica…
«il nuovo studio rappresenta un approccio virtuoso in cui si genera una sorta di correlazione circolare tra evidenze sperimentali ottenute a livello clinico, utilizzo dei modelli animali pertinenti per la validazione di alcune ipotesi suggerite dai dati clinici osservazionali, e infine risultati potenzialmente utilizzabili per eventuali applicazioni nella pratica clinica», commenta Bigini. Infatti, una delle prime fasi dello studio è incentrata sulla determinazione dei livelli plasmatici di ione litio, confrontati tra persone con Mild Cognitive Impairment (una sorta di forma intermedia tra il declino cognitivo fisiologico legato all’età e la demenza patologica, nella quale però non necessariamente progredisce) e persone con malattia di Alzheimer conclamata.
«L’analisi statistica mostra chiaramente che il litio tende a ridursi già nei pazienti con lieve declino cognitivo e poi diminuisce in modo significativo nelle forme conclamate di demenza», spiega Bigini. «Un’osservazione molto interessante riportata nel lavoro è che le placche di beta-amiloide sono in grado di legare e sequestrare il litio, diminuendone dunque la disponibilità per le cellule».
C’è un aspetto importante, comunque, da evidenziare. L’accumulo di placche di beta-amiloide può essere dimostrata con certezza solo post-mortem: in effetti, la stessa diagnosi di malattia di Alzheimer avviene per via indiretta, con una valutazione neurologica ed esami di imaging (come la TC o la risonanza magnetica), che forniscono immagini del cervello per evidenziarne eventuali alterazioni, ma che non permettono di distinguere con certezza le placche. È questo aspetto, unito alle relativamente scarse conoscenze sulle fasi iniziali della patologia, che non consente a oggi di avere strumenti per la diagnosi precoce di malattia di Alzheimer, né tantomeno di seguire le prime fasi di sviluppo della malattia.
«Anche qualora si procedesse all’analisi del liquor, il fluido che circonda cervello e midollo spinale, che richiede una procedura invasiva (la rachiocentesi), si possono solo aggiungere indicazioni indirette sul possibile rapporto causa-effetto tra la concentrazione dello ione litio e la patologia, senza che ciò chiarisca i meccanismi patologici», spiega Bigini. «Questa precisazione è importante per comprendere come la relazione tra il dato neuropatologico, evidenziabile solo post-mortem nell’essere umano, e la risposta a possibili trattamenti farmacologici richieda strategie alternative».
… Al modello animale
È proprio per questa ragione che la parte successiva del lavoro si è basata sui topi. «Partendo dai dati clinici, robusti e affidabili, il gruppo di ricerca ha condotto un primo studio osservazionale in cui i topi, sia quelli sani sia su un modello animale che ricapitola le principali caratteristiche patologiche e cliniche della malattia di Alzheimer umana, venivano nutriti con una dieta carente di litio», spiega ancora Bigini.
Rispetto al gruppo di controllo, cioè topi che seguivano una dieta normale, gli animali con dieta carente dell’elemento hanno sviluppato in modo precoce delle alterazioni tipiche della patologia di Alzheimer, compreso un processo neuroinfiammatorio significativamente maggiore. «Ancora più importante, nei topi con patologia di Alzheimer la carenza di litio produceva un effetto anticipatorio dei sintomi e un deficit cognitivo più evidente», specifica Bigini.
Continua il ricercatore: «È importante sottolineare come l’utilizzo di animali sani e l’utilizzo di animali malati nello stesso studio sia estremamente importante, e non approccio ridondante. Infatti, questo ci permette di poter comprendere se l’omeostasi del litio giochi un ruolo esclusivamente a livello precoce oppure possa arrestare i sintomi anche dopo la diagnosi clinica».
Se la carenza di litio può avere un ruolo così importante nella patogenesi della malattia di Alzheimer, la domanda che sorge spontanea è: può dunque anche limitarne la progressione? Per rispondere, nella terza e ultima parte dello studio il gruppo di ricerca ha valutato possibile prevenzione dei danni neurologici e dell’invecchiamento cerebrale attraverso una supplementazione dietetica con il litio orotato, una formulazione meno tossica e con minori effetti collaterali rispetto al litio cloruro storicamente usato in medicina (questo elemento è infatti il trattamento standard per il disturbo bipolare, oltre a essere impiegato in varie altre patologie mentali).
«Questa scelta ha permesso di effettuare un trattamento preclinico con un minor rischio sull’animale, in linea con il principio delle 3R e con la normativa europea», spiega Bigini. «I risultati ottenuti, seppur preliminari, sono molto incoraggianti: oltre a dimostrarne un effetto terapeutico significativo, il gruppo di ricerca ha effettuato un’elegante serie di caratterizzazioni biochimiche e istopatologiche che rafforzano ulteriormente le potenzialità di questo approccio».
L’inizio di un percorso verso la terapia dell’Alzheimer
Risultati preliminari, appunto. Perché sappiamo bene che ciò che si osserva in un animale potrebbe non avere riscontro nella nostra specie: è il “fallimento” di cui a volte si parla in materia di sperimentazione animale, e che può essere considerato tale solo ignorando che si tratta invece di un percorso di selezione che, tenendo in considerazione le inevitabili differenze tra specie, mira a verificare il rapporto tra danni e benefici di un farmaco.
«I risultati di questo lavoro sono molto incoraggianti, ma non possono né devono essere identificati come un possibile protocollo clinico, almeno non in tempi brevi. Ulteriori studi di consolidamento su questo e su altri modelli di demenza da placche di amiloide e una dettagliata analisi in vivo di natura tossicologica saranno elementi imprescindibili prima di valutare un possibile disegno trasferibile al paziente», spiega Bigini. «Peraltro, la storia fra il litio e le patologie neurodegenerative ha un precedente che vale la pena ricordare. Qualche anno fa, infatti, il litio si era dimostrato in grado, nei topi, di limitare la progressione della sclerosi laterale amiotrofica, una patologia per la quale non abbiamo a oggi cure; eppure, gli studi successivi condotti sui pazienti umani hanno avuto esito fallimentare».
Ciò non significa che i risultati del nuovo studio vadano presi con scetticismo. Invece, come conclude Bigini, «Serve ribadire una volta di più che il modello animale è una fonte indispensabile e importantissima per acquisire informazioni nel campo diagnostico, prognostico e terapeutico – ma che al contempo deve essere contestualizzato in un’inalienabile differenza di specie e perciò richiede un’estrema cura e approfondimento a ogni passaggio, dall’acquisizione della prova di concetto agli studi successivi, fino al passaggio negli esseri umani».