Gli organ-on-a-chip sono microdispositivi che combinano biologia e ingegneria per ricostruire in laboratorio funzioni chiave degli organi umani. Usati sempre più spesso nello sviluppo dei farmaci e nella ricerca biomedica, rappresentano uno degli strumenti più promettenti tra i metodi alternativi alla sperimentazione animale.
Crediti immagine di copertina: 허동은교수 – A Human Breathing Lung-on-a-Chip / CC BY-SA 4.0
Dai computer alle carte di credito, dagli smartphone all’intelligenza artificiale, gran parte della nostra tecnologia ruota ormai intorno ai chip elettronici. Ma, oggi che più che mai assistiamo all’innovazione nell’ambito dei metodi alternativi alla sperimentazione animale (quelli spesso detti New Approach Methodologies o NAM), la miniaturizzazione a livello di un chip è entrata anche nella biologia.
Parliamo degli organ-on-a-chip, oggi uno strumento chiave in moltissimi studi. Di cosa si tratta esattamente? Iniziamo a fare una presentazione degli aspetti principali.
Cosa sono gli organ-on-a-chip
Di base, gli organ-on-a-chip sono microdispositivi (di solito in plastica o silicone) dotati di microcanali dove sono coltivate delle cellule. Il tipo di cellule dipende dallo studio, ma nella stragrande maggioranza dei casi si tratta di cellule umane coltivate anche in 3D su matrici specifiche (o comunque inserite in un’architettura 3D funzionale), una condizione che rispecchia maggiormente ciò che si osserva nell’organismo vivente.
In questa microscopica e avanzatissima “piastra”, ben lontana dalle tradizionali piastre di coltivazione cellulare, le cellule sono sottoposte a un flusso continuo di liquido – elemento tutt’altro che secondario per queste tecnologie. Il flusso, infatti, imita alcune funzioni della circolazione del sangue nel corpo e, proprio come avviene normalmente in molte strutture e organi umani (per esempio nei reni, nell’intestino, nei vasi sanguigni), genera uno “sfregamento” che le cellule percepiscono dal punto di vista fisico e usano per attivare una serie di risposte biochimiche, come per esempio la produzione di alcune proteine.
Il flusso cui sono sottoposte le cellule di un organ-on-a chip ha anche un’altra funzione: nel nostro corpo, infatti, le diverse sostanze non sono distribuite in modo uniforme ma formano un gradiente (per esempio, l’ossigeno, o un farmaco tendono ad arrivare più facilmente alle cellule più superficiali). Il flusso continuo dell’organ-on-a-chip, unito alla coltura in 3D, imita in modo più controllato e realistico questa condizione.
Infine, il flusso degli organ-on-a-chip può essere usato per mettere questi strumenti in comunicazione tra loro, riproducendo di fatto un sistema multi-organo.
E, ovviamente, questo flusso può essere controllato (per velocità, composizione eccetera), mentre sensori integrati registrano ciò che avviene nelle cellule, per esempio per la concentrazione di ossigeno.
Le principali applicazioni
L’ambito più avanzato in cui trovano impiego gli organ-on-a-chip è nello sviluppo dei farmaci. Attenzione: non sono a oggi un sostituto degli animali, ma permettono una serie di valutazioni precedenti alla sperimentazione animale che consentono di procedere in modo più mirato (come abbiamo spiegato qui, infatti, la sperimentazione animale è preceduta da una lunga fase di studio in silico e in vitro). In questo contesto, infatti, gli organ-on-a-chip forniscono un modello fisiologico più realistico rispetto alle tradizionali colture cellulari 2D, adatto allo screening dei farmaci, allo studio della tossicità d’organo e, in parte, anche studi di farmacocinetica e farmacodinamica (che, in breve, mostrano come un farmaco si comporta e distribuisce nell’organismo) quando si usano sistemi multi-organo collegati. Offrono inoltre delle interessanti prospettive di medicina personalizzata, quando ottenuti con le cellule del paziente interessato.
Non sono comunque meno importanti nella ricerca di base e applicata. Per quest’ultima, per esempio, sono stati creati diversi organ-on-a-chip che riproducono specifiche patologie: è il caso dei polmone (lung-on-a-chip), i primi modelli del quale sono stati sviluppati nel 2010 e oggi ulteriormente avanzati per simulare al meglio gli alveoli polmonari e la barriera sangue-aria caratteristica dei polmoni. Oggi questi strumenti sono molto usati, per esempio, per lo studio di infezioni respiratorie, malattie croniche come la BPCO, o ancora per la tossicità da aerosol, fumo o altre sostanze tossiche.
Lo stato dell’arte degli organ-on-a-chip
Nel corso degli ultimi 15 anni, la tecnologia dietro agli organ-on-a chip è molto avanzata, e non mancano le integrazioni con altre tecnologie, come quelle legate all’intelligenza artificiale, per esempio per usare i dati dei chip in modelli predittivi di risposta ai farmaci. La European Medicine Agency (EMA), così come altre agenzie regolatorie, li includono tra le New Approach Methodologies (NAM) per valutare farmaci e sostanze chimiche. È però importante sottolineare che non sono del tutto integrati né nella pratica clinica né nello sviluppo di farmaci. Le ragioni sono legate soprattutto agli attuali limiti di questi strumenti, tra cui in particolare:
- la scarsa standardizzazione, perché ogni laboratorio ha spesso il suo chip, la sua configurazione, i suoi protocolli, rendendo difficile confrontare dati e fare validazione formale
- una riproducibilità non sempre ottimale
- i limiti di scalabilità e automatizzazione, spesso ancora complessi
- la difficoltà a integrare alcuni componenti chiave di organi e tessuti, come per esempio sistema immunitario, microbiota, ormoni sistemici, innervazione completa.
Per superare questi limiti, l’Unione europea, attraverso il Joint Research Centre (JRC), ha pubblicato ne 2024 una roadmap – nata da un gruppo di esperti ed esperte creato ad hoc – con le raccomandazioni chiave per lo sviluppo futuro di questi strumenti.
Gli organ-on-a-chip sono, insomma, un elemento significativo e prezioso per la ricerca di oggi e di domani. Non ancora abbastanza sviluppati da sostituire completamente gli animali, è vero, ma comunque un contribuito importante al principio delle 3R, che consente di limitarne il numero, sostituirli almeno in parte e, in ottica di refinement, ridurne la sofferenza arrivando all’organismo vivente con maggiori conoscenze.