Uno studio mostra come i nuovi farmaci GLP-1 agonisti orali agiscano non solo sulla sazietà, ma anche sui circuiti cerebrali della ricompensa. Nei topi geneticamente modificati, alcune molecole riducono il desiderio di cibo senza indurre gli stessi segnali di nausea dei farmaci precedenti
C’è una grande attenzione, tanto mediatica quanto scientifica, nei confronti dei farmaci agonisti GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1). Queste molecole hanno infatti acquisito in breve tempo un ruolo di primo piano nel trattamento dell’obesità (e del diabete, per il quale sono state sviluppate). Non mancano però i limiti: innanzitutto, non è del tutto noto come agiscano a livello cerebrale; in secondo luogo, richiedono iniezioni regolari e sono molto costose.
È per superare questi ultimi limiti che oggi si avvicinano al mercato farmaci agonisti GLP-1 di nuova generazione, pensati per essere somministrati per via orale. Nemmeno di questi, però, sappiamo molto per quanto riguarda l’azione sui circuiti neurali della motivazione e della ricompensa. Studiarli non è semplice: sull’essere umano la ricerca può avvenire solo indirettamente, con tecniche di imaging come la risonanza magnetica unite a valutazioni comportamentali. Specie diverse dalla nostra, d’altro canto, presentano recettori cellulari diversi, sui quali queste molecole sono ben poco efficaci. Manca, insomma, un modello animale che consenta di ottenere informazioni più precise sul meccanismo d’azione degli agonisti GLP-1 a livello molecolare.
Per questa ragione, in un nuovo studio, pubblicato a maggio su Nature, il gruppo di ricerca ha creato un topo geneticamente modificato per esprimere i recettori umani. E capire, così, come gli agonisti GLP-1 di nuova generazione ne modifichino il comportamento alimentare.
Il topo geneticamente modificato per studiare gli agonisti GLP-1
Quella proposta dallo studio è un’analisi che integra diversi aspetti: neuroanatomici, funzionali e comportamentali. Si basa su una linea geneticamente modificata di topo in cui il recettore murino è stato umanizzato con una singola mutazione (questi recettori differiscono tra i topi e la nostra specie per un singolo aminoacido).
Il gruppo di ricerca ha quindi verificato l’azione di due farmaci in particolare. Il primo è danuglipron, il cui sviluppo è stato interrotto lo scorso anno dall’azienda farmaceutica per gli effetti avversi registrati nei trial clinici. Il secondo è orforglipron, il cui uso è stato invece approvato ad aprile di quest’anno dall’FDA statunitense. Questo è un aspetto importante da sottolineare: infatti, il fatto che un farmaco venga abbandonato commercialmente non significa che smetta di essere utile per capire il meccanismo d’azione della classe. Inoltre, studiarne l’azione sui topi è particolarmente utile proprio per capire perché alcuni farmaci della stessa classe siano meglio tollerati di altri.
Nell’analisi, il gruppo di ricerca ha separato due tipi di alimentazione: quella omeostatica, cioè legata strettamente alle necessità energetiche, e quella edonistica, cioè l’assunzione di cibo per piacere e associata soprattutto al consumo di alimenti molto palatabili. Come primo step ha quindi valutato come gli agonisti GLP-1 orali influenzassero il consumo di una dieta standard e di una dieta ad alto contenuto di grassi: ne è emersa una riduzione sia dell’assunzione omeostatica sia di quella edonica, ma con differenze significative dal punto di vista comportamentale.
Meno fame o meno piacere per il cibo?
Infatti, usando tecniche di video-tracking e machine learning, il gruppo di ricerca ha confrontato i comportamenti indotti dai farmaci con uno stato di nausea (indotta dal litio) e uno stato di sazietà, cercando cioè di distinguere un topo che mangia di meno perché è sazio da quello che mangia di meno perché sta male. Se per l’agonista GLP-1 classico (liraglutide) e il danuglipron il comportamento dei topi era più associabile al malessere (non solo minor appetito ma anche meno movimento e attività di esplorazione, riduzione del grooming eccetera), con l’orforglipron emerge qualcosa di diverso. I topi trattati con questa molecola mangiano meno, ma rimangono attivi: insomma, l’effetto anoressizzante sembra separabile dall’avversione/nausea. E la differenza di comportamento si accompagna a differenze nei circuiti cerebrali attivati.
La ricerca ha infatti anche permesso di mostrare come liraglutide e danuglipron attivino in misura relativamente maggiore l’area postrema, una struttura del tronco encefalico coinvolta nella regolazione di riflessi come il vomito e nella risposta a sostanze circolanti. L’orforglipron sembra invece agire di più sul nucleo del tratto solitario, una diversa struttura del tronco encefalico anch’esso coinvolto nel controllo dell’alimentazione, ma associato soprattutto alla sazietà fisiologica. Su questo meccanismo si innesca però comunque anche una risposta legata ai circuiti di ricompensa del cervello: i GLP-1 attivano i neuroni dell’amigdala che esprimono i recettori corrispondenti e riducono il rilascio di dopamina dopo l’assunzione di cibo palatabile, portando a una diminuzione dell’alimentazione edonica. Attenzione, perché si tratta di una riduzione selettiva: l’assunzione di cibo standard risulta meno influenzata. Insomma, la regolazione è soprattutto quella dell’alimentazione edonistica, grazie all’azione su strutture molto specializzate del cervello.
In altre parole, il nuovo studio suggerisce che si possano dissociare le componenti legate alla sazietà e quelle legate alla nausea, e che alcuni farmaci agonisti GLP-1 vi riescano meglio di altri, mentre si mantiene un effetto sui circuiti cerebrali di ricompensa legati all’alimentazione. È un cambio di paradigma: il quadro che ne emerge non è più solo quello di farmaci che “fanno sentire sazi”, bensì quello di farmaci che modulano i circuiti cerebrali della ricompensa, spiegando ciò che si osserva dal punto di vista clinico (molte persone in terapia con agonisti GLP-1 riferiscono non solo meno fame, ma anche una riduzione del “desiderio compulsivo” per il cibo. Al contempo, i diversi farmaci possono portare a tale effetto anche agendo su strutture differenti, e idealmente si potrebbe lavorare per minimizzare l’effetto sulle strutture legate a nausea e malessere.
Il gruppo di ricerca è chiaro su ciò che questi risultati suggeriscono per il futuro di questa classe di farmaci: «I nostri risultati identificano un circuito attraverso il quale gli agonisti GLP-1 modulano i processi di ricompensa, con implicazioni per il trattamento del disturbo da uso di sostanze e binge eating», scrive.