Un nuovo studio mostra come il deep learning possa accelerare la scoperta di antibiotici contro la gonorrea, riducendo drasticamente il numero di molecole da testare sperimentalmente e rendendo più efficiente l’intero percorso di ricerca. Con un approccio che potrebbe essere utile anche in molti altri contesti
Sempre più spesso si sente parlare (e si legge) di come l’intelligenza artificiale possa aiutare la ricerca scientifica. Non a caso, questa tecnologia rientra anche tra le New Approach Methodologies o NAMs, quelli cui in italiano ci si riferisce spesso come “metodi alternativi”. Ma in che modo, nel concreto, questi strumenti possono contribuire per esempio a individuare nuovi farmaci efficaci?
Un esempio viene da un recente studio pubblicato su Science Translational Medicine, nel quale il gruppo di ricerca ha usato una forma di intelligenza artificiale, il cosiddetto deep learning, per individuare nuove molecole attive contro il batterio Neisseria gonorrhoeae.
La sfida della resistenza agli antibiotici
N. gonorrhoeae è il patogeno responsabile della gonorrea, una malattia a trasmissione sessuale ancora ampiamente diffusa a livello globale, e i cui casi hanno registrato purtroppo crescite significative anche in Italia. Sebbene non sempre sintomatica, è una patologia contagiosa e che può avere diverse complicanze, tra cui per esempio un maggior rischio di infezione da HIV, infertilità e cecità infantile se presente durante la gravidanza materna. Un aspetto problematico della gonorrea è che, seppur trattabile con una terapia antibiotica, il batterio responsabile risulta sempre più spesso resistente agli antibiotici comunemente utilizzati.
Da qui, la necessità di individuare altri antibiotici che possano risolvere l’infezione. Ma le molecole potenzialmente efficaci sono milioni, potenzialmente anche miliardi: come individuare le migliori?
Come il deep learning seleziona le molecole più promettenti
Questo è un contesto in cui emerge chiaramente uno dei vantaggi degli approcci computazionali. Come avevamo già raccontato nell’ambito di alcuni studi di ecotossicologia, infatti, sugli animali questi test richiederebbero tempi di studio molto lunghi per ciascuna molecola candidata. Questo, anche senza tenere in considerazione i costi economici, li rende incompatibili con le necessità scientifiche. Ma per i modelli computazionali e per l’intelligenza artificiale, il discorso cambia completamente.
Questi strumenti hanno infatti tra i principali punti di forza la capacità di elaborare in tempi brevi enormi moli di dati. Nel nuovo studio, il gruppo di ricerca li ha sfruttati impiegando una strategia in due fasi. Nella prima hanno eseguito uno screening sperimentale iniziale di circa 38.650 molecole su colture batteriche; nella seconda, hanno usato i dati così ottenuti per addestrare un modello di deep learning, una rete neurale in grado di prevedere quali altre molecole abbiano probabilità di essere attive. Più precisamente, la ricerca si è basata su un modello di deep learning, un tipo di intelligenza artificiale che usa molti strati per apprendere nuove regole dai dati (invece che seguire solo quelle esplicitamente programmate), detto Graph Neural Network (GNN).
Una volta addestrata, la rete neurale è stata usata per eseguire uno screening virtuale di circa 5-6 milioni di molecole disponibili commercialmente. Così, invece di testare milioni di composti in laboratorio, il gruppo di ricerca ha potuto, in tempi relativamente brevi, selezionare soltanto poche centinaia di candidati promettenti da verificare sperimentalmente. In questo primo passaggio di verifica, i test sono stati eseguiti in vitro, in colture di N. gonorrhoeae, per verificare se effettivamente le molecole selezionate bloccassero la crescita batterica. Delle 58 selezionate, 22 si sono dimostrate efficaci.
A questo punto, i risultati dei nuovi test sono stati reinseriti nel dataset, così da addestrare ulteriormente il modello con informazioni aggiuntive e ripetere lo screening. È un approccio noto come active learning: ogni ciclo sperimentale rende il modello più accurato.
Dalle colture cellulari agli organ-on-chip, e infine all’animale
Infine, i candidati migliori sono stati sottoposti a verifiche avanzate. Non solo test contro ceppi batterici multi-resistenti, ma anche valutazioni di tossicità cellulare, studi sul meccanismo d’azione e, passaggio molto interessante, test su un modello di vagina-on-chip. Di cosa si tratta? Come avevamo approfondito qui, gli organ-on-chip sono microdispositivi che combinano biologia e ingegneria per ricostruire in laboratorio funzioni chiave degli organi umani. Nel caso di questo studio, il chip era un sistema microfluidico che ricreava l’ambiente del tessuto vaginale umano, usando cellule umane coltivate in un dispositivo tridimensionale. E poi, solo nell’ultimissimo passaggio, le molecole selezionate sono state testate nei topi.
L’approccio ha quindi funzionato come una sorta di setaccio che, su una base tecnologicamente avanzata, ha permesso di selezionare le molecole e poi verificarne l’efficacia – di nuovo secondo un modello a setaccio, nel quale il modello animale rappresenta solo l’ultimo tassello, in pieno accordo con il principio delle 3R. E questo “setaccio” ha portato a identificare due molecole particolarmente promettenti: MP20, attiva anche contro ceppi multiresistenti e capace di ridurre la carica batterica sia nel modello vagina-on-a-chip sia nel topo; e A1, una molecola a spettro molto ristretto, selettiva per N. gonorrhoeae e con un bersaglio molecolare specifico.
L’aspetto interessante del lavoro, quindi, è tanto nell’identificazione di due candidati antibiotici che potrebbero avere un importante applicazione clinica, quanto nel metodo con il quale vi si è arrivati. «Il nostro lavoro consolida il ruolo del deep learning come strumento chiave per l’identificazione di nuovi ‘hit’ antibatterici selettivi contro N. gonorrhoeae, una risorsa sempre più necessaria per contrastare la crescente emergenza della resistenza agli antibiotici», scrive il gruppo di ricerca. Ma, ed è questo l’aspetto prezioso della metodologia, anche per identificare numerosi altri farmaci, per numerose altre condizioni.