I pazienti siamo noi

Già qualche anno fa abbiamo risposto a quelle che allora venivano definite “le 10 domande del mondo animalista” sulla sperimentazione animale tuttavia, ancora oggi, ci troviamo di fronte ad una richiesta rinnovata e po’ più articolata, da parte di esponenti della politica.

Riteniamo che sia un dovere della comunità scientifica rispondere alle domande che vengono poste in maniera chiara e dettagliata, quindi torniamo volentieri sull’argomento. Iniziamo lasciando la parola al Segretario Generale di Research4life dottor Giuliano Grignaschi, ma abbiamo chiesto a tutta la comunità scientifica di contribuire e a breve pubblicheremo anche altre risposte.

“Ciò che mi ha colpito del dibattito di questi giorni è stato il modo di trattare il tema della ricerca biomedica, sempre in terza persona, come se riguardasse solo coloro che in questo specifico momento stanno affrontando un problema sanitario. E’ bene ricordare invece – sottolinea Grignaschi – che “pazienti” siamo tutti. Ogni volta che abbiamo un’influenza o che andiamo dal dentista o che siamo colpiti dal classico “colpo della strega”; in tutte queste occasioni i pazienti siamo noi, che assumiamo farmaci o subiamo procedure chirurgiche o utilizziamo dispositivi biomedici che hanno seguito lo stesso identico percorso prima di arrivare all’uomo. La sperimentazione animale è considerata dalla quasi totalità della comunità scientifica ancora imprescindibile per lo sviluppo di nuove terapie e qui risponderò alle domande di chi vorrebbe impedirla, certo che a breve molti ricercatori di livello mondiale mi aiuteranno ad approfondire il tema.

• Perché la sperimentazione animale non è mai stata validata mentre molti metodi sostitutivi hanno superato delle apposite prove e sono registrati da un apposito organo europeo?

Non solo la sperimentazione animale è stata validata, ma è anche il termine di paragone ed eventuale validazione  dei metodi alternativi alla stessa.Il termine validazione ha un significato particolare che si riferisce ad un processo in cui un nuovo metodo viene paragonato a quello già in uso per verificare che dia risultati uguali o migliori. Se il nuovo metodo si dimostra migliore viene adottato, altrimenti no; per quanto riguarda i “metodi alternativi alla sperimentazione animale” infatti, il percorso di validazione consiste nel paragonarli al modello animale usato fino ad oggi e nel verificare che diano risultati ugualmente o maggiormente affidabili. Il modello animale quindi è considerato da sempre il modello di riferimento sul quale vengono effettuate le validazioni dei nuovi modelli e la sua “validità” (cosa diversa dalla validazione) è testimoniata da centinaia di anni di attività scientifica e dai progressi e successi della medicina.

• E’ vero che più della metà dei farmaci che arrivano sul mercato presenta almeno un effetto collaterale che non era stato registrato nell’animale?

E’ impossibile stabilire tutti gli effetti collaterali di un farmaco solo con il modello animale, ma con al sperimentazione si escludono quelli più gravi che, altrimenti, scopriremmo direttamente nella fase successiva, ovvero quella con persone volontarie sane. Il percorso di immissione in commercio di un farmaco è lungo e complesso e prevede l’utilizzo di modelli sempre più precisi che possiamo paragonare a dei setacci con maglie sempre più fini. Si inizia dai modelli “in-vitro” e “in-silico” (che vengono erroneamente definiti metodi alternativi ma che in realtà sono metodi complementari) con i quali si selezionano le molecole più promettenti; subito dopo si passa ai modelli pre-clinici “in-vivo” (modelli animali) nei quali circa il 90% delle molecole selezionate nella fase precedente vengono scartate perché troppo tossiche o perché non attive. Da qui in poi si passa ai test nell’uomo, partendo dalla Fase 1 in soggetti sani; l’obiettivo della fase 1 è proprio quello di valutare eventuali effetti collaterali che tutti i modelli precedenti (in-vitro, in-silico e in-vivo) possono non aver mostrato. Questo punto è cruciale poiché le tossicità gravi sono già state evidenziate in precedenza e quindi si può arrivare alla fase 1 nei volontari sani con un buon grado di sicurezza; la prova è data dal fatto che circa il 90% delle molecole che arrivano al modello animale dopo aver superato tutti gli altri test, vengono scartate anche per la loro tossicità. Poi c’è la fase 2 in volontari affetti dalla patologia per cui il potenziale farmaco è stato studiato, in cui si inizia a studiare la sua efficacia reale nell’uomo. Poi c’è la fase 3 in cui la domanda è: ”ma quanto è efficace il nuovo farmaco? Più o meno di quelli già in commercio?”.  Se un candidato farmaco supera in modo positivo tutte queste fasi, tutte obbligatorie, può essere immesso in commercio ma è evidente che ogni fase può essere affrontata solo se la precedente ha avuto esito positivo. Dopo che il farmaco è messo in commercio inizia la fase di farmacovigilanza in cui si analizzano eventuali effetti avversi riscontrati in piccolissimi numeri di pazienti con caratteristiche particolari, tra le centinaia di migliaia di persone che assumono quel farmaco.

• Se la sperimentazione animale è affidabile, perché è necessario poi sperimentare nell’uomo, spesso con gravi pericoli per la sua salute?

Abbiamo già descritto precedentemente il percorso di sviluppo di un farmaco quindi riteniamo di aver risposto a questa domanda; va però sottolineato che se non usassimo il modello animale prima di passare all’uomo, invece di avere “spesso” dei rischi, li avremmo “sempre”. Quello che quindi va valutato è il livello di rischio che la nostra società è disposta a correre pur di non utilizzare più il modello animale. Chi farà il volontario sano in cui verranno identificate le tossicità che oggi vediamo sempre nel modello animale?

• E’ ancora accettabile ai giorni nostri che si sperimenti su volontari (spesso costretti a farlo per condizioni di estrema povertà), esponendoli a rischi gravissimi, come è successo con il farmaco TGN1412, che ha mandato in coma i volontari e provocato loro gravi lesioni d’organo?

Questa domanda è in evidente contrasto con la precedente; se vogliamo tutelare i volontari sani al massimo delle nostre capacità, non possiamo eliminare il modello animale.

• Che senso ha dire che bisogna sperimentare su più specie animali, ben sapendo che così è, ergeranno risultati in cui vi sarà tutto e il contrario di tutto e dovremo scartare tutti i farmaci, dato che risulteranno prima o poi dannosi in almeno una specie animale? (basti pensare che l’Amanita Phalloides è un fungo edibile per il coniglio, mentre per noi è letale)

La scelta del modello animale di riferimento non è casuale come sembra suggerire la domanda. Il modello animale varia da studio a studio proprio perché ogni specie condivide con l’uomo alcuni aspetti specifici (non tutti) che possono essere studiati. Testare su più specie quindi significa verificare aspetti diversi in specie diverse, per poi unire i risultati a quelli ottenuti con i metodi complementari e arrivare all’uomo con il massimo grado di sicurezza. E’ quella che in gergo viene definita una strategia di test integrata. Sapere che in una specie, che condivide alcuni aspetti con l’uomo, un composto è tossico serve a capire meglio il suo funzionamento.

• Cosa ne pensa del fatto che la penicillina, capostipite di tutti gli antibiotici, fosse letale per le cavie? E’ vero che se a quei tempi ci fossimo affidati alla sperimentazione animale ora non avremmo nessun antibiotico? Quanti altri farmaci abbiamo scartato perchè nocivi per le cavie e per altri animali ?

Quanto affermato sulla penicillina è falso. Sulla base di quanto detto sin qui, credo appaia evidente che è assolutamente normale che una molecola possa essere tossica in un organismo e non in un altro. Ciò che è fondamentale è conoscere il meccanismo su cui la molecola agirà e valutarlo nella specie in cui questo meccanismo è rappresentato in maniera simile all’uomo (se si vogliono fare studi utili all’uomo). La penicillina quindi nella cavia (intesa nel senso di specie animale) ha un effetto ma nel topo ne ha un altro e, per la valutazione del suo meccanismo d’azione, è quest’ultimo il modello corretto per l’uomo.  Da ultimo, la domanda è profondamente scorretta poiché “a quei tempi” la sperimentazione animale era molto più ampia di oggi ed è stata fatta anche per la penicillina.

• Ha senso sperimentare malattie croniche o che insorgono dopo decenni, come i tumori, in animali come i topi, che vivono circa due anni?

Usare modelli animali con aspettative di vita brevi (due/tre anni per i topi, ad esempio) ha particolarmente senso nello studio delle malattie croniche che, altrimenti, impiegheremmo troppo tempo ad analizzare. Utilizzando il modello topo (quando rappresenta bene il meccanismo di interesse) si riesce a vedere in tempi molto brevi ciò che in altre specie vedremmo in tempi molto lunghi; questi animali infatti hanno un metabolismo molto accelerato e riassumono bene in moltissimi casi ciò che in altri animali richiede molto più tempo.

• E’ vero che i tumori innestati nel topo in laboratorio non metastatizzano, cioè non si diffondono a distanza, come avviene invece nell’uomo? Non le sembra un grave limite studiare un tumore artificiale così diverso da quello umano?

Non è vero. I tumori metastatizzano anche nel modello topo. Bisognerebbe studiare un po’ di più prima di fare affermazioni scientifiche.

• E’ vero che lo stress provocato nell’animale da laboratorio alza l’ormone cortisolo, che modifica molte caratteristiche biologiche, come il livello degli zuccheri nel sangue, e abbassa le difese immunitarie, falsando così qualunque risultato finale ?

Non è vero, i risultati non sono falsati ma sicuramente possono risentire di situazioni di stress; i ricercatori lo sanno e tengono conto di queste variabili con opportuni metodi statistici, esattamente come avviene nella ricerca clinica effettuata sull’uomo.

• Dato che l’organismo del topo, abituato a bere acqua di fogna, è molto più resistente del nostro alle infezioni, perché viene usato per studiare le infezioni umane?

I topi che vengono utilizzati in laboratorio bevono acqua sterile e sono assolutamente controllati dal punto di vista sanitario. La domanda ha poco senso, tra l’altro ricordo che il topo da un punto di vista genetico è molto simile all’uomo.

• Cosa ne pensa di questo paradosso: mentre i tossicologi sostengono che i roditori sono così simili all’uomo da costituire un buon modello per testare sostanze tossiche, i produttori di rodenticidi assicurano che i due organismi sono così diversi tra loro da poter permettere la creazione di veleni selettivi per i topi, innocui per bambini e animali d’affezione?

Per prima cosa è necessario conoscere le frasi di rischio e saperle leggere; è assurdo e pericoloso affermare che tutti i rodenticidi siano innocui per bambini e animali d’affezione! Sono veramente perplesso dal fatto che si possano diffondere informazioni così pericolosamente sbagliate. Mi auguro che mai nessuno faccia mangiare o bere  rodenticidi a dei bambini o ad altri animali domestici, fidandosi di queste frasi! Sicuramente si possono creare veleni selettivi per alcune specie ma oltre alle molecole ha grandissima importanza il dosaggio e la via di somministrazione.

• Cosa ne pensa di questo paradosso: quando si tratta di giustificare eticamente la sperimentazione animale, gli sperimentatori dicono che l’uomo è molto diverso dagli altri animali, che non hanno coscienza, pensieri etc…poi però utilizzano gli animali per esperimenti di psicologia (sull’ansia, per esempio): ma come, non erano così diversi da noi e incapaci di provare emozioni?

Gli studi di neurofarmacologia vanno ad analizzare l’ansia (o la depressione o lo stress) come fenomeni biochimici mediati da neurotrasmettitori che sono comuni a moltissime specie. Niente a che vedere con la psicologia applicata all’uomo. I farmaci sviluppati infatti agiscono su precisi bersagli biochimici, non sulla coscienza o sul pensiero…….

• Visto che la medicina è diventata sofisticata e addirittura sappiamo che ci sono persone che hanno alcuni recettori per dei farmaci e altre no, ha senso utilizzare altre specie per la ricerca, invece di andare verso una medicina sempre più specifica e personalizzata, come la farmacogenomica?

Ha sicuramente senso utilizzare tutti i modelli per analizzare fenomeni molto complessi e poi mettere insieme tutti i dati. La farmaco genomica è solo una delle tante tecniche che vengono normalmente utilizzate nei nostri laboratori; tutte insieme riescono a fornire dati utilizzabili.

• Il metodo “alternativo” ToxCast testa la tossicità di 100000 composti sulle cellule umane in soli due giorni, mentre il test sugli animali richiederebbe anni: perché non finanziare questi metodi sicuri, affidabili, veloci ed economici?

ToxCAst non è “un metodo alternativo” ma è una strategia di testing; detto questo il programma Tox Cast è molto abbondantemente finanziato. Purtroppo però non è esaustivo……

• E’ vero, come dice il dott. Klausner, ex direttore dell’istituto nazionale per la ricerca sul cancro negli USA, che abbiamo curato un sacco di topi dal cancro e nessun umano, e ormai conosciamo meglio la fisiologia del topo rispetto alla nostra, così diversa?

E’ falso, completamente falso. Ma come si fa a dire che non abbiamo curato nessun umano? Su quello che una volta era definito il “male incurabile” la medicina ha già ottenuto molti successi e anche grazie alla sperimentazione animale la ricerca continua a progredire.

16) Per rendere una sperimentazione meno ricca di variabili indipendenti si sono creati animali da laboratorio cresciuti in ambienti artificiali e controllati e addirittura utilizzando l’inbreeding (consanguineita’) per far si che i risultati della sperimentazione siano il meno variabili possibile, sostanzialmente agendo e dirigendo la sperimentazione stessa, vedasi il caso Green Hill che ha dimostrato tutto questo. Ma in che modo questi risultati possono essere attendibili e per di più traslabili ad altre specie ?

Il caso Green Hill non c’entra nulla. Green Hill era un allevamento e non faceva nessuna sperimentazione. A tutto il resto è già stato risposto nelle domande precedenti.

Giuliano Grignaschi,
segretario generale Research4life