Un lavoro pubblicato su Science Immunology e firmato da un team di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele-Gruppo San Donato descrive una nuova modalità d’infezione da SARS-CoV-2 nel modello murino più impiegato per lo studio di COVID-19, che consente di replicare la malattia in modo più fedele a quanto si verifica nell’essere umano

Studiare un nuovo patogeno nei suoi meccanismi biologici, conoscerlo per poter pensare a delle strategie di trattamento: la pandemia di COVID-19 è solo uno dei tanti esempi che ci ricorda quanto ancora siano importanti i modelli animali, grazie ai quali possiamo imparare a conoscere e affrontare SARS-CoV-2. Di fronte a un nuovo virus, comunque, anche i modelli animali che abbiamo a disposizione richiedono uno studio accurato: in tal senso, risultano particolarmente importanti i risultati ottenuti dai ricercatori dell’IRCSS Ospedale San Raffaele-Gruppo San Donato, che in un articolo recentemente pubblicato su Science Immunology hanno descritto una nuova modalità d’infezione del modello murino, che consente di replicare in modo più fedele quanto avviene nell’essere umano.

Le linee transgeniche per lo studio di COVID-19

Al momento abbiamo a disposizione diversi modelli animali per lo studio dell’infezione da SARS-CoV-2, il virus responsabile del COVID-19. Tra questi, per esempio, il criceto siriano e il furetto e, tra i primati, i macachi. Tuttavia, la specie più largamente impiegata per lo studio di COVID-19 vi è il topo, sia per ragioni pratiche (come le dimensioni ridotte che ne facilitano la gestione) sia perché le linee geneticamente modificate consentono di far esprimere anche nell’epitelio di questi animali lo stesso recettore umano, ACE2, che il virus usa per infettare le cellule.

Un modello murino, in particolare, è stato di grande aiuto per la ricerca in questi anni. Si tratta di una linea di topi transgenici chiamata K18-hACE2, messa a punto alcuni anni fa da ricercatori statunitensi per studiare un altro coronavirus – quello della SARS, che infatti impiega lo stesso recettore ACE2 che SARS-CoV-2 sfrutta per penetrare nelle nostre cellule. Questi topi presentano però un limite nel replicare l’infezione umana: i sintomi, infatti, si manifestano soprattutto a livello neurologico e solo in modo limitato nell’apparato respiratorio. In più, una volta infettati con SARS-CoV-2, sviluppano encefalite (che solo di rado si osserva nell’infezione umana) e muoiono nell’arco di pochi giorni, limitando le possibilità di studio, e ancora di più di ricerca sulle terapie, da parte dei ricercatori.

«Per infettare questi animali s’impiega di solito una soluzione liquida contenente il virus, che viene loro iniettato a livello intranasale mentre sono sotto anestesia», spiega Luca Guidotti, vice-direttore scientifico dell’IRCSS Ospedale San Raffaele e coordinatore, con Matteo Iannacone, professore associato all’Università Vita-Salute San Raffaele, del nuovo studio, condotto nell’unico laboratorio in Italia in cui è autorizzata la ricerca in vivo del virus. «Con il nostro lavoro abbiamo dimostrato come una diversa strategia consenta di replicare i sintomi in modo più simile a quanto avviene nell’infezione dell’essere umano. Questo ci consente non solo di avere un modello migliore, che rispecchia più fedelmente l’infezione naturale di SARS-CoV-2, ma apre anche grandi possibilità nella ricerca di terapie antivirali e nello studio degli effetti a lungo termine dell’infezione, perché i topi sopravvivono più a lungo».

Una nuova strategia per replicare l’infezione naturale

Il team di ricerca guidato da Guidotti e Iannacone, infatti, ha replicato il contagio non attraverso la somministrazione intranasale in animali anestetizzati bensì con una strategia basata su uno strumento detto “torre inalatoria”, che permette di simulare la vera e propria esposizione all’aeresol contenente il virus, non diversamente da quanto avviene nella nostra specie quando inaliamo l’aria infetta. «La torre inalatoria ci consente inoltre di monitorare diversi parametri dell’infezione, come per esempio la dimensione dei droplet cui i topi vengono esposti. Ma l’aspetto più importante è che evita i problemi che si verificano quando il topo anestetizzato è infettato per via intranasale: la somministrazione, in questo caso, fa sì che il virus possa facilmente risalire dalla mucosa nasale ai bulbi olfattori del cervello e poi a diverse aree della corteccia. È per questa ragione che in questo modello murino si osservano poi importanti sintomi neurologici che si ripercuotono anche sulla funzione respiratoria», spiega ancora Guidotti. «Con un’infezione più simile a quella naturale, invece, ciò non avviene: i topi infettati tramite aerosol, infatti, sviluppano l’infezione prima nelle alte vie respiratorie, e poi in quelle inferiori, con infiammazione e anosmia, come avviene nella nostra specie. Non si verifica, invece, l’invasione del sistema nervoso».

Questa nuova strategia per simulare l’infezione nel modello murino è di particolare importanza sotto diversi aspetti. Replicare in modo più fedele l’infezione umana significa innanzitutto avere a disposizione un modello migliore per lo studio della fisiopatologia di COVID-19; inoltre, la possibilità di monitorare e regolare i diversi parametri della soluzione nebulizzata attraverso cui avviene il contagio fa sì che sia possibile studiare come fattori quali l’umidità e la concentrazione di particelle virali influenzano la probabilità di rimanere contagiati e, successivamente, il decorso clinico dell’infezione. Ancora, un modello d’infezione più accurato e la maggior sopravvivenza dei topi così infettati sono di grande importanza per lo studio di terapie antivirali, su cui infatti si stanno ora concentrando i ricercatori. «Ricordiamo che, a oggi, l’unica terapia antivirale approvata contro COVID-19 è il remdesivir, che però può essere impiegato solo in alcuni casi e non è comunque un farmaco specificatamente messo a punto contro SARS-CoV-2», aggiunge Guidotti.

«Anche in questo senso, avere a disposizione modelli animali fedeli che possano consentire lo studio delle patologie, delle terapie e dei vaccini, non solo nelle fasi iniziali di sviluppo ma anche, in seguito, per le verifiche farmacologiche su efficacia e tossicità, è ancora imprescindibile», conclude il ricercatore. «Ricordiamo infatti che anche la legislazione richiede che le terapie siano testate sugli animali, perché a oggi nessun sistema in vitro, e neppure gli organoidi, consentono di replicare la complessità di un organismo vivente».

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